Nachdem Lüderitz die deutsche Regierung von der wirtschaftlichen Bedeutung seiner Niederlassung in Südwestafrika überzeugt und um hoheitlichen Schutz gebeten hatte, wurde 1884 ein Generalkonsul für Westafrika ernannt. Es kam zu einer Vielzahl von Zusammenstößen zwischen den verschiedenen Stammesgruppen und auch den deutschen Siedlern. Immer wieder mußte man mit teils drastischen Mitteln gegen die Einheimischen vorgehen. Im Jahr 1904 kam es zum Herero-Aufstand - ausgelöst durch die massiven Landkäufe der Kolonialgesellschaft und skrupellose deutsche Händler. Farmen, Eisenbahnlinien und Handelsstationen wurden angegriffen. Die Schutztruppe wurde durch 500 Marineinfanteristen verstärkt, dennoch gelang keine Befriedung. Generalleutnant von Trotha wurde zum Oberbefehlshaber der Schutztruppe ernannt. Er ließ noch einmal Verstärkung aus Deutschland kommen und stellte die Hereros am 11. August 1904 zur Entscheidungsschlacht am Waterberg. Es gelang den Hereros zwar nach Südosten auszuweichen, sie unterschätzten jedoch die Schwierigkeiten, welche sich durch eine Flucht mit Rinder und Ziegenherden, Frauen, Kindern und Verwundeten durch die Omaheke-Trockensavanne ergaben. Während der Kämpfe und der Flucht kamen bis zu 60 % des Hererovolkes ums Leben.

Im Oktober 1904 erhoben sich dann auch die Nama im Süden des Landes. Es folgte ein jahrelanger zermürbender Kleinkrieg mit der Schutztruppe, der erst 1907/08 endgültig niedergeschlagen werden konnte. Die Vorgänge kosteten durch Krankheiten, Hunger und Durst, Kampfhandlungen, Überfälle, Flucht und menschenunwürdige Mißstände in den Internierungslagern zwischen 24.000 und 64.000 Herero, 10.000 Nama sowie 1.365 Siedlern und Soldaten das Leben.
Durch die Aufstände war die Wirtschaft von Deutsch-Südwestafrika zum Erliegen gekommen, die Farmwirtschaft musste neu aufgebaut werden, es gab kaum noch Vieh. Mit Entschädigungen in Höhe von 7 Millionen Reichsmark sorgte die Reichsregierung dafür, dass die meisten Farmer im Land blieben.
Erster Weltkrieg und das Ende der Kolonie

Nachdem in Europa der Erste Weltkrieg ausgebrochen war, erwartete man in Deutsch-Südwestafrika einen Angriff der mit England alliierten Südafrikanischen Union. Es stellte sich schnell heraus, dass die deutsche Schutztruppe den Südafrikanern hoffnungslos unterlegen war. Am 9. Juli 1915 unterzeichnete der Gouverneur eine Erklärung über die Übergabe der deutschen Schutztruppe an die Südafrikanische Union. Etwa die Hälfte der deutschen Bevölkerung Südwestafrikas wurde bis zum Juli 1919 nach Deutschland zurückgeschickt. Das Ende von Deutsch-Südwestafrika wurde mit dem Versailler Vertrag vom 28. Juni 1919 besiegelt.